Chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zellen sind seit 2018 in Deutschland zur Behandlung bösartiger Erkrankungen zugelassen, die Therapie kann bis zu 400.000 € kosten. Es handelt sich um eine Zelltherapie mit genetisch veränderten Immunzellen. Dabei werden in den aktuell zugelassenen und kommerziell verfügbaren Produkten die Zellen der Patientinnen und Patienten dafür verwendet. Man spricht von körpereigenen CAR T-Zellen. Für die Zukunft zeichnet sich bereits der Einsatz von allogenen (Spender-) CAR T-Zellen ab.

Zuerst werden die Lymphozyten durch die Kolleginnen und Kollegen der Transfusionsmedizin in einem Prozess angereichert, der als Apherese bekannt ist. Anschließend werden die T-Zellen aus dem Apheresat außerhalb des Körpers aktiviert und durch viralen Gentransfer in ihrer DNA so umprogrammiert, dass sie den CAR auf ihrer Oberfläche tragen. Der Begriff „chimär“ rührt daher, dass dieser biosynthetisch hergestellte Rezeptor Teile von Antikörpern und T-Zell-Rezeptoren in sich vereint. Dies kommt in der Natur nicht vor und der CAR ermöglicht es den T-Zellen, gezielt Antigene auf (Tumor-)Zellen zu erkennen und diese durch die Freisetzung zytotoxischer Moleküle wie Granzym B oder Perforin zu zerstören. Theoretisch können CAR T-Zellen als „lebendiges“ Medikament lebenslang persistieren und es gibt schon erste Fälle, in denen CAR T-Zellen in Patientinnen und Patienten mehr als zehn Jahre nach der Behandlung nachweisbar sind. Das therapeutische Prinzip der CAR T-Zellen funktioniert besonders gut bei Leukämien und Lymphomen und wir sehen Patientinnen und Patienten, die eine komplette Remission erreichen und diese auch beibehalten. Ihnen wird inzwischen kuratives Potenzial in klinischen Situationen zugeschrieben, in denen bisher nur eine Lebenserwartung von wenigen Monaten erreicht werden konnte. Es ist daher nicht übertrieben, von einer Revolution in der Krebsmedizin zu sprechen. Derzeit werden CAR T-Zellen zur Behandlung des Multiplen Myeloms, der akuten B-Zell-Leukämie und verschiedener Lymphomtypen (= diffuses großzelliges Lymphom, follikuläres Lymphom, Mantelzell-Lymphom) eingesetzt. Diese Therapien sind an der Universitätsmedizin Magdeburg verfügbar und wir beraten dazu gerne Kolleginnen und Kollegen, Patientinnen und Patienten und Angehörige.

CAR T-Zellen können jedoch auch Nebenwirkungen hervorrufen. Die wichtigsten sind das Zytokinfreisetzungssyndrom, Neurotoxizität, Hämatotoxizität und Hypoglobulinämie. Durch die Aktivierung von CAR T-Zellen werden Botenstoffe, insbesondere Interleukin-6, aus myeloischen Zellen freigesetzt, die zu einer systemischen Entzündung mit Fieber und Blutdruckabfall führen. Die Ursachen der neurologischen Symptome sind noch nicht vollständig geklärt. Die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke scheint eine Rolle zu spielen, und in den meisten Fällen entwickelt sich eine Entzündung des Frontalhirns. Dementsprechend sind auch die Symptome sehr heterogen, sodass während des stationären Verlaufs täglich verschiedene kognitive Funktionen getestet werden müssen.

Auch die Knochenmarksfunktion kann über längere Zeit beeinträchtigt sein. Auch hier scheint die Entzündungsreaktion eine Rolle zu spielen. In Deutschland wurde hierfür ein Score entwickelt, der die Wahrscheinlichkeit des Auftretens vorhersagt. Insbesondere bei lang anhaltender Lympho- und/oder Neutropenie ist das Infektionsrisiko zum Teil deutlich erhöht. Die bisher in der klinischen Routine eingesetzten CAR T-Zellen sind gegen Antigene gerichtet, die nicht nur auf malignen Zellen, sondern auch auf B-Zellen oder Plasmazellen vorkommen. Dies führt dazu, dass auch diese Zellen im Rahmen eines „on-target/off-tumor“-Effektes zerstört werden und für eine gewisse Zeit nicht mehr als Produzenten schützender Antikörper zur Verfügung stehen. Dem kann durch Infusion von Antikörpern entgegengewirkt werden. Der letztgenannte Nebeneffekt ist insbesondere für den Einsatz von CAR T-Zellen außerhalb der Krebsmedizin von Bedeutung.

Viele Autoimmunerkrankungen werden durch Antikörper verursacht, die sich fälschlicherweise gegen körpereigenes, gesundes Gewebe richten. Man spricht dann von Autoantikörpern.

Typische Autoimmunerkrankungen mit definierten Autoantikörpern aus dem rheumatologischen Formenkreis sind der systemische Lupus erythematodes (SLE), die Myositis und auch die systemische Sklerose. Wie bereits beschrieben, werden Antikörper, auch Autoantikörper, von B-Zellen oder Plasmazellen gebildet. Darüber hinaus setzen B-Zellen auch entzündungsfördernde Botenstoffe frei und können als Antigen-präsentierende Zellen auch autoreaktive T-Zellen stimulieren. B-Zellen sind daher seit mehr als 20 Jahren Ziel therapeutischer Interventionen bei Autoimmunerkrankungen. Dabei wurden vor allem Anti-CD20-Antikörper eingesetzt und die Ergebnisse waren gemischt und sicherlich nicht vollständig überzeugend. Ein wichtiger Grund dafür könnte die Tiefe der B-Zelldepletion sein, die mit Antikörpern erreicht werden kann. Die bisherigen Untersuchungen deuten darauf hin, dass therapeutische monoklonale Antikörper vor allem auf zirkulierende B-Zellen wirken, aber nicht so gut auf gewebeständige B-Zellen bei Autoimmunerkrankungen. Nach einer Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern können in Biopsien regelmäßig B-Zellen nachgewiesen werden.

Die Biodistribution von CAR T-Zellen, die gegen B-Zellen gerichtet sind, ist dagegen deutlich besser, da die T-Zellen auch aktiv durch das Gewebe wandern können. Zudem haben Antikörper eine gewisse Halbwertszeit, CAR T-Zellen bleiben (theoretisch) so lange aktiv und vor Ort, bis ihr Zielantigen und damit ihre Zielzelle zerstört ist. Das führt natürlich dazu, dass die „normalen“ B-Zellen in unseren Krebspatientinnen und -patienten lange brauchen, bis sie sich erholt haben.

Diesen Umstand wollten sich Ärzte des Universitätsklinikums Erlangen, zu denen auch Professor Mougiakakos gehörte, vor gut drei Jahren zunutze machen, um einer jungen Patientin mit schwerem und therapierefraktärem SLE zu helfen. Das hat sehr gut funktioniert: Die Patientin ist seitdem beschwerde- und therapiefrei. Seitdem sind fast 20 Patientinnen und Patienten mit rheumatologischen Krankheitsbildern mit anti-CD19 CAR T-Zellen behandelt worden. Alle haben angesprochen und das Nebenwirkungsprofil ist deutlich vorteilhafter als für Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen, die anti-CD19 CAR T-Zellen erhalten haben. Bisher wurden keine höhergradigen Nebenwirkungen dokumentiert. Diese überzeugenden Daten haben dazu geführt, dass nun weltweit entsprechende Studien initiiert werden.

Die Myasthenia gravis (MG) ist eine neuromuskuläre Erkrankung. Mit einer jährlichen Inzidenz von 0.63 bis 2.9/100.000 Personen handelt es sich um eine seltene Erkrankung. Frauen sind mit einem Verhältnis von 3:2 etwas häufiger betroffen als Männer. Es gibt zwei Erkrankungsgipfel: zwischen 20 – 40 Jahren (mehr  ) und zwischen 40 – 70 Jahren (mehr  ).
In > 80 % der Fälle lassen sich Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AchR) nachweisen. Der AchR sitzt auf der Muskelmembran, die zusammen mit der Nervenendigung die sogenannte neuromuskuläre Synapse bildet. Signale von den Nerven zu den Muskeln werden durch Neurotransmitter übertragen. Acetylcholin übernimmt diese Aufgabe. Die Bindung von AchR-Autoantikörpern an den AchR löst folgende Pathophänomene aus: Die Muskelmembran wird durch das Komplementsystem geschädigt, der AchR wird nach Bindung des Autoantikörpers internalisiert und der Antikörper verhindert, dass Acetylcholin an den Rezeptor gelangen kann. Dadurch wird die neuromuskuläre Signalübertragung empfindlich gestört. Je nachdem, welche Muskelgruppen betroffen sind, kommt es zu unterschiedlichen Symptomen. Häufig betroffen sind Augen, Gesicht, Nacken und Extremitäten. Zu den Symptomen gehören Muskelschwäche, rasche Ermüdbarkeit, verschwommenes Sehen und Doppelbilder, starre Gesichtszüge sowie Schluck- und Sprechstörungen. Besonders gefährlich sind sogenannte myasthene Schübe. Als Auslöser fungieren häufig Infekte der oberen Atemwege, die dann zu einer Exazerbation der Symptome führen, die schließlich so schwerwiegend sein kann, dass die Patientinnen und Patienten auf Intensivstationen künstlich beatmet werden müssen.

Therapeutisch wird versucht, dem physiologischen Abbau von Acetylcholin durch den Einsatz von sogenannten Acetylcholin-Esterase-Hemmern entgegenzuwirken. Zusätzlich kann eine Thymektomie indiziert sein. Vor allem in jüngeren Patientinnen und Patienten ist die MG mit einer Thymushyperplasie oder einem Thymom assoziiert. Darüber hinaus steht eine Reihe von immunsuppressiven Therapien zur Verfügung. Dazu gehören Steroide, aber auch Azathioprin, Mycophenolatmofetil (MMF) oder Cyclosporin A (CSA).

Dabei handelt es sich in der Regel um Dauertherapien, die mit einem erhöhten Risiko für infektiöse Komplikationen einhergehen bzw. bei Steroiden ein breites Spektrum an Nebenwirkungen (z. B. Osteoporose oder Hyperglykämie) aufweisen.

Etwa 10 – 15 % der Patientinnen und Patienten sprechen auf diese Standardtherapie nicht an. Eine solche Patientin wurde von Prof. Haghikia und seinem Team an der Universitätsmedizin Magdeburg betreut.

Bei ihr wurde vor mehr als 10 Jahren eine MG diagnostiziert, und es konnten die typischen Autoantikörper gegen AchR nachgewiesen werden. Sie war bereits mehrfach vorbehandelt worden (u. a. mit Steroiden, Azathioprin, Rituximab, MMF und Thymektomie), musste jedoch in den letzten 2 Jahren mehrfach intensivmedizinisch behandelt werden. Auch ihre Lebensqualität war stark eingeschränkt. In Magdeburg gelang es zwar, die Krankheitsdynamik durch den „beyond-state-of-the-art“-Einsatz des Proteasom-Inhibitors Bortezomib zu stabilisieren, jedoch war zuletzt eine zunehmende Krankheitsaktivität zu beobachten.

In dieser Situation entschlossen sich Prof. Haghikia und Prof. Mougiakakos, jetzt in Magdeburg, zu einem weltweit ersten individuellen Heilversuch mit anti-CD19 CAR T-Zellen.

Unterstützt wurden sie dabei von einer kooperierenden US-Firma namens Kyverna Therapeutics. Der deutschstämmige Geschäftsführer Peter Maag wollte der Patientin helfen und stellte seine Produktionskapazitäten zur Verfügung.

So konnte die Patientin vor 10 Monaten erfolgreich behandelt werden. Sie vertrug die Infusion mit den CAR T-Zellen sehr gut und erste sichtbare Erfolge stellten sich relativ schnell ein. Während des stationären Aufenthaltes war die Patientin auf einen Rollator als Gehhilfe angewiesen und bereits 10 Tage nach der Infusion der Anti-CD19 CAR T-Zellen konnte sie wieder frei laufen. Die Kraft kehrte zurück, die Müdigkeit verschwand und die Patientin war nahezu beschwerdefrei. Nach etwa vier Monaten kehrten auch die B-Zellen zurück, aber nicht die Krankheit. So lag der international gebräuchliche Quantitative Myasthenia gravis (QMG) Test, der u. a. die Beurteilung von Muskelkraft (inkl. Schlucken und Sprechen) und Vitalkapazität beinhaltet, zum Zeitpunkt der Zellinfusion bei 15 Punkten (Punktewerte 0 – 39) und ist jetzt bei 2. Eine Substitution von Immunglobulinen war nie nötig. Jetzt hoffen die Professoren Haghikia und Mougiakakos gemeinsam mit der Patientin, dass die Wirkung der CAR T-Zellen lange anhält, möglichst für immer.